藥廠GMP純化水系統(tǒng)待驗證項目分析
確定工藝用水系統(tǒng)的驗證項目，主要對水的制備過程（不同的水處理單元的功能和所起的作用)，水的貯存(貯存方式、貯存條件)，水的分配(循環(huán)、冷卻或加熱)，水系統(tǒng)內微生物指標等方面進行分析，最后確定水系統(tǒng)驗證中的具體試驗項目和檢測指標。這些試驗項目和檢測指標往往最終為工藝用水系統(tǒng)的管理的日常監(jiān)控提供恰當可靠的警戒參數。
(1)典型純化水系統(tǒng)的驗證項目
本文通過對一個實際的純化水系統(tǒng)的工藝流程分析，找出純化水系統(tǒng)典型的驗證項目和質量指標。
待驗證的純化水系統(tǒng)流程參考實例見圖9—l。
源水水質要求： 純水水質：
SDI≤3 電導率＜1uS／cm
pH＝5.0——8.0 pH＝5.0——7.0
CODMn＜1．5mg/L 微生物＜30CFU
游離氯(C1)＜0.1mg／L 內毒素＜20EU
含鐵量＜0.1mg／L 流量＞15m3／h
水溫5——35℃
水壓0．05——2．0MPa
流量＞15m3／h
圖9—l某個純化水系統(tǒng)工藝流程
從圖中可以看到，本例中純化水的制備過程中使用了源水水箱、加藥系統(tǒng)、活性炭過濾器、軟化器、保安精密過濾器、兩級反滲透系統(tǒng)、膜清洗系統(tǒng)、純化水貯罐、巴斯德消毒系統(tǒng)等設備。系統(tǒng)驗證試驗測試項目應該按照系統(tǒng)水質處理、微生物控制、維護性保養(yǎng)等過程控制的原則，針對每一個關鏈的處理單元和每一種控制措施進行逐項的驗證測試?，F(xiàn)按圖9—1所示對純化水系統(tǒng)的驗證試驗項目分述如下。
①源水的加藥的抑菌效果 待驗證系統(tǒng)加藥為Isothiazolones，具有廣譜(能抑制水中的細菌、真菌、藻類，包括粘液膜下的微生物)、高效(加藥的質量濃度為0．5mg／L就能很好地抑制細菌的生長)、低毒(對昆明種小鼠的LD50為2.7238／kg)，對環(huán)境安全等優(yōu)點，是較為理想的抑菌劑。
因此，對加藥系統(tǒng)驗證的重點應是加入藥物處方的實用性，即通過檢測加藥前后的水中微生物的變化量來判斷其抑菌的效果。
②活性炭過濾器的驗證 圖9—1所示的純化水系統(tǒng)中采用了活性炭過濾器，活性炭過濾器的主要作用是吸附低分子量的有機化合物及添加劑，例如吸附含氯類氧化劑，將其從水中除去。本例純化水系統(tǒng)使用活性炭過濾的目的是要減少水中余氯和有機物，以減少有機物對下游的反滲透膜的污染，保護樹脂和滲透膜不與上述物質發(fā)生反應，并減少對不銹鋼設備和管道內表面的腐蝕。
驗證試驗的方法為在活性炭過濾器前后取樣，檢測水中的余氯含量和微生物的數量。試驗操作分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣，并且通過這項驗證試驗確定，對活性炭過濾器有效管理所需的有關處理的最短周期，進而制定出恰當的標準操作方法。
③軟化器的驗證 軟化器的作用是將源水中Ca2+、Mg2+用RNa型樹脂中的Na+置放出來，并存留在樹脂中，使離子交換樹脂由RNa型變成R2Ca或R2Mg型樹脂。
驗證試驗操作為在軟化器前后進行取樣，撿測軟化處理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型樹脂中的Na+置換的程度，為后級水處理工序的質量控制提供控制依據。
④反滲透系統(tǒng)的驗證 反滲透膜是利用濃溶液側施加高壓來實現(xiàn)溶劑由高濃度向低濃度處流動。圖9-1中，一級反滲透作用是將軟化水通過高壓及反滲透膜進行脫鹽，純水作為二級反滲透進水，濃水含鹽量很高。一級反滲透產水水質：電導率10uS／cm左右；pH值中性偏酸。
二級反滲透的作用是，將一級產水通過高壓及反滲透膜進行脫鹽，進一步純化水質。濃水則與一級反滲透進水水質相近，因而回流至一級高壓泵前。
一級反滲透裝置的膜元件的選型，主要看脫鹽率及長期性能；本例中膜元件的技術參數，在標準測試環(huán)境條件下(25℃)大致為：
2000×10-6NaCl，pH=8
產水量浮動范圍15％一25％；
最小脫鹽串98．0％；
典型脫鹽率99．0％；
最大操作壓力4．1MPa；
最大進水流量3．9m3／h；
pH范圍2——11；
短時間(30min)pH可接受的范圍1——12
最大操作溫度45℃。
二級反滲透裝置的膜元件的選則，由于一級膜元件略帶陰性，因而對于軟化水中的陰離子選擇性要比陽離子差一些，所以二級反滲透膜元件選用陽離子膜技術參數，在標準測試環(huán)境條件下(25℃)大致為：
最低脫鹽率95%；
產水流量0．394m3／h；
最大操作壓力4．1MPa；
最大進水流量3．6t／h，
最大操作溫度45℃；
進水pH范圍3—10。
反滲透裝置的最終產水水質應符合中國藥效2000年版要求，滿足GMF規(guī)定的純水指標。
反滲透裝置的驗證主要應圍繞其脫鹽能力、反滲透膜的生命周期和出水質量進行，即在反滲透裝置前后取樣，檢測水中反滲透處理前后的含鹽量來觀察反滲透裝置的實際脫鹽能力。驗證試驗分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣。驗證試驗還應考慮反滲透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。
⑤反滲透膜的藥洗系統(tǒng)的驗證 反滲透膜元件使用時間較長時，產水量必然會有下降，壓力降會增大。這是因為它會受到一定的污染，如無機物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本例為反滲透裝置配備了藥洗系統(tǒng)，操作人員，只需配藥液，調閥門就可以再生反滲透膜元件，使之轉入正常運行。
反滲透裝置的藥洗系統(tǒng)的驗證，應圍繞藥洗處方對膜的恢復能力和反滲透裝置抵抗微生物污染的能力。具體的驗證方法也是采用對藥洗處理前后分高頻率取樣和逐步延長間隔時間的取樣兩種方式。
⑥活性炭過濾器和軟化器上流側微生物控制試驗 系統(tǒng)中采用了活性炭過濾器和軟化器，這兩個設備的上流側的炭層和樹脂層是微生物的聚集地，這也正是使用活性炭過濾器的目的之一(去除余氯和微生物)，但無限制的使用活性炭過濾器，則會由于微生物大量聚集而造成源水的微生物話染。通常，通過活性炭過濾后的源水中微生物含量會較源水(國標飲用水)增加。因此，設置了巴斯德消毒裝置，定期消毒控制微生物的數量，以防止源水中的過量微生物污染。
驗證試驗為在巴斯德消毒處理前后取樣，檢驗水中微生物的數量。試驗分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣，并且通過過這項驗證試驗確定出巴斯德消毒的最短周期。進而制定出恰當的標準操作方法。
⑦保安精密過濾器的驗證 本例中保安精密過濾器由熔噴式PP微孔濾膜來實現(xiàn)，過濾器膜的孔徑為5um，它是源水進入反滲透膜前的最后一道處理工藝。其作用是防止上道過濾工序有泄漏，將部分微粒滲入反滲透膜，使膜阻塞。其驗證的內容即為檢測過濾前后水中的微粒情況，有條件的情況下，應該有意的添加一定直徑的固體顆粒在源水中，通過保安過濾器過濾以后品檢測觀察已知直徑和數量的固體微粒去除的情況，以確定保安過濾器的過濾能力，井以此設計日常管理的警戒數據和制定操作管理的標準方法。
⑧紫外線殺茵器的驗證 盡管整個純化水系統(tǒng)中通過以上各個單元的處理已達到工藝用水水質的要求，但為防止管道中的滯留水及容器管道壁滋生細菌而影響供水質量，通常還在純化水系統(tǒng)管道末端設置紫外線殺菌器，以抑制和延緩系統(tǒng)中微生物的滋生，進一步杜絕細菌的繁殖。
紫外線殺菌器的驗證，主要是在紫外線處理前后高頻率取樣作生物檢測的方法，紫外線殺菌器的驗證還應該重視通過檢測，在保證紫外線殺菌強度的前提下，合理的確定燈管的更換周期，并以此驗證的數據為參考依據，制定出管理和維護保養(yǎng)程序。
⑨純化水貯水的驗證 該項驗證應針對貯罐中的儲水容量、貯水的保存時間、貯水溫度、貯罐的排水情況、貯罐的在線清洗效果和清洗的周期等進行。尤其要特別關注貯水的微生物控制狀態(tài)，通過高頻率的取樣，檢測了解貯罐內部形成生物膜的可能性，并以此檢測數據為參考依據，確定出儲水的最大保存時間和警戒時間，制定出貯罐的在線清洗程序和安全的清洗周期等等。
⑩純化水管道系統(tǒng)的驗證 管道系統(tǒng)的驗證主要圍繞系統(tǒng)選用的管道和管件閥門的材質、管道的安裝連接方法及其可追蹤的文件證明、管道內純化水流動的狀態(tài)以及管道的化學清洗、鈍化、水壓試驗等文件的收集處理存檔等。
這一部分內容的驗證確認有些涉及到工程公司的工作，在驗證工程中不一定要藥廠自己進行，通過收集整理工程公司通過的安裝過程質量控制文件即可。
(2)典型注射用水系統(tǒng)的驗證項目
待驗證注射用水與純蒸汽系統(tǒng)流程參考實例見下圖：
從注射用水圖中可以看到，本例在注射用水和純蒸汽的制備過程中使用了多效蒸餾水機和純蒸汽發(fā)生器，注射用水和純蒸汽管道系統(tǒng)中采用了衛(wèi)生級注射用水泵、冷卻器、加熱器和隔膜閥門等設備、管件。注射用水與純蒸汽系統(tǒng)驗證試驗測試項目應該針對系統(tǒng)水質控制、微生物控制、維護性保養(yǎng)等過程控制的原則，逐項地驗證測試?，F(xiàn)按圖所示對注射用水與純蒸汽系統(tǒng)的驗證試驗項目分述如下。
①多效蒸餾水機的驗證 多效蒸餾水機的驗證分為設備的確認和水質的驗證，設備的確認內容主要是檢驗，多效蒸餾水機的第一效蒸餾器作為殼管式換熱器是否具有可以在冷卻水和蒸餾水出現(xiàn)泄漏時，嚴格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端板結構。否則，必須嚴格地考察作為冷卻水和蒸餾水的隔離密封墊圈材料的密封性能、耐高溫老化性能，以及怎樣避免因墊團老化出現(xiàn)泄漏交叉污染的風險。
多效蒸餾水機出水質量的驗證試驗，除蒸餾水的全檢項目按照2000年版中國藥典進行檢測外，應增加藥典規(guī)定檢測項目以外的重金屬等項目。另外，還應依據蒸餾水機的額定出水量的指標，分別驗證不同進水量和不同鍋爐蒸汽壓力時的出水質量。具體的操作是在最小進水量以下的進水量、最大進水量以上的進水量、以及額定進水量和額定鍋爐蒸汽壓力范圍劃分為幾個區(qū)段，對每個區(qū)段分別進行水質鑒定，確定其不同區(qū)段內水質變化，尤其是細菌內毒素數量級的變化，以最終確定不同鍋爐蒸汽壓力下的內控進水量，以確保從注射用水的源頭上控制其水質指標。
②純蒸汽發(fā)生器的驗證 純蒸汽發(fā)生器的驗證與多效蒸餾水機的一效蒸餾器的確認是相似的，即應確認純蒸汽發(fā)生器的蒸餾器作為殼管式換熱器，是否具有可以在冷卻水和蒸餾水出現(xiàn)泄漏時，嚴格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端管板結構。
純蒸汽的質量應具有其冷凝水與蒸餾水相同的質量指標。同時，應確認純蒸汽發(fā)生器產出的蒸汽所具有的蒸汽壓力，符合設備出廠規(guī)定的指標和滿足整個注射用水系統(tǒng)內設備、管道滅菌的需要。
當純蒸汽還應用于注射用水系統(tǒng)以外的制藥工藝過程時，其產汽量和壓力的確認還應包括工藝過程的純蒸汽使用要求。由于高溫狀態(tài)的超純蒸汽對不銹鋼管道的腐蝕性較強，應將藥典沒有要求的重金屬指標，作為增加項目進行嚴格測試。
③注射用水泵的確認 注射用水系統(tǒng)中采用的輸送水泵，一般應采用衛(wèi)生級離心泵。對泵的確認主要應圍繞泵的衛(wèi)生保障水平進行，即確認泵在運行過程中絕對不會對注射用水帶來污染，并且具有由于端蓋的易拆卸性、銀川純水設備泵體內積水排水徹底、清洗方便、能夠耐純蒸汽滅菌處理等有利于維持注射用水質量的優(yōu)良特性。
另外，還應確認泵的流體力學性能是否滿足注射用水管道內微生物控制所要求的水流速度，即泵的運轉能夠使水流動速度始終處于湍流狀態(tài)所要求的2m／s以上。并且泵應該能夠在含有一定氣體(水蒸汽)的氣蝕狀態(tài)下正常運行。
④冷卻器和加熱器的確認 圖所示系統(tǒng)中使用的冷卻器和加熱器均需要衛(wèi)生級換熱器。換熱器的確認內容主要是其換熱能力、冷卻水和注射用水之間的密封是否可靠，當冷卻水和注射用水之間出現(xiàn)設備故障，導致相互滲漏時，有無避免污染和報警的措施。
通常，對于使用在注射用水系統(tǒng)中普通的不銹鋼殼管式換熱器或板式換熱器，無論是作為加熱器或是冷卻器，都應該從設計時就開始考慮將冷卻水與注射用水之間保持適當的壓力差，即在運行管理中，始終將注射用水系統(tǒng)的壓力調整控制為高于冷卻水壓力0．10一0.15MPa，以便當出現(xiàn)泄漏時，不會很快就對注射用水系統(tǒng)造成嚴重的污染。
當然，最好能使用類似前述的蒸餾水機采用的雙端管板結構的殼管式換熱器或雙壁板式熱交換器。這是由于雙壁板式熱交換器以雙層換熱板代替單層換熱板，當雙板之上穿孔出現(xiàn)介質泄露時，介質只能泄漏到板與板之間，再從板與扳之間流到外面?？纱_保兩種介質無法互相混流。
⑤注射用水系統(tǒng)制造材質的確認 對于注射用水系統(tǒng)中采用的各種設備、管道和閥門配件等，其制造材料一定要符合衛(wèi)生規(guī)定要求。通常，注射用水系統(tǒng)首選的材料是316L或316不銹鋼材料，當系統(tǒng)不是采用3161L或316不銹鋼材料時，例如使用非金屬材料PVDP(聚偏氟乙烯)時，應該考察其物理、化學衛(wèi)生性能對注射用水系統(tǒng)的可適用性；應通過一系列的驗證試驗來證明該材料針對具體的注射用水系統(tǒng)的應用是恰當的、滿足生產工藝要求的、獲得或可獲得藥政管理部門(SDA或FDA)的批準認可。
另外，除了注射用水系統(tǒng)中使用的主要材料（不銹鋼、聚偏氟乙烯)以外，系統(tǒng)中通常還要使用少量輔助材料，例如不銹鋼隔膜閥的彈性隔膜，以及板式換熱器使用的硅橡膠墊等。注射用水系統(tǒng)制造材質的確認也應包括這些材料，這些材料確認的一般性原則是：無毒、無析出物、耐高溫、具有良好的機械性能：壽命長)、能夠獲得藥政部門的認可和批準等。
⑧系統(tǒng)管道內注射用水流動速度的確認 只有注射用水管道系統(tǒng)內真正形成了穩(wěn)定的湍流時，才能夠有效地造成不利于微生物生長的水流環(huán)境。并且由于微生物的分子量要比水的分子量大得多，即使處于管壁處的流速為零，如果已經形成了穩(wěn)定的湍流，水中的微生物便處在無法滯留的環(huán)境條件下。
因此，通過一定時間內的出水量來判斷管道內部的流速，是驗證的重要內容。判斷注射用水系統(tǒng)內合適的流動速度的標準是，銀川純水設備水的流動速度應該是＞2m／s。
(3)制藥用水過濾器的完整性測試
通常，水系統(tǒng)中過濾器的完整性測試，是指對過濾器的濾芯(膜)、濾筒或盤(濾器)和過濾器進出端的管道(例如硅膠管)組合在一起的過濾器組件進行一系列的試驗，通過對試驗得出的數據進行分析判斷，確認該過濾器對藥品生產的適用性。
過濾器的驗證分液體過濾器和氣體過濾器兩種。通常過濾器需要驗證的性質主要有，物理性質(壓力、溫度、流速)、化學性質(pH值、溶劑的溶出物)、生物性質(微生物的截留能力、毒性)等，除茵級過濾器的驗證要求對每個過濾器及其過濾系統(tǒng)都應逐一進行驗證，并對驗證試驗的結果寫出完整的文件總結。與除菌過濾器使用有關的內容有：
①藥品的過濾參數，例如pH值、黏度、密度、滲透性、離子強度、對藥品有影響的細菌的毒性等；
②藥品的過濾參數，例如過濾生產條件的適用性、每批過濾量、過濾溫度范圍、過濾壓力、過濾工藝所需的總時間、過濾面積、過濾速度、過濾器的種類及排列方式等；
③除茵過濾器典型的驗證由下述一些實驗組成。
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